Klinische Forschung

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Es war seit Beginn das Ziel im ALS Forschungszentrum Ulm perfekte Patientenversorgung mit wissenschaftlichen Fragestellungen zu verbinden. Die Patientenversorgung in Ulm hat heute einen hohen Standard erreicht; dies ist vor allem auf den unermüdlichen Einsatzwillen und die Expertise aller beteiligten Mitarbeiter in der Klinik und Ambulanz zurückzuführen. Die translationale Forschung und der Grundlagenbereich hat durch die Einrichtung eines Virtuellen Helmholtz Zentrums, das Mitte 2012 gegründet wurde und die Zusammenarbeit der Ulmer ALS Gruppe mit den DZNE Standorten Dresden, München und Tübingen garantiert einen wesentlichen Schritt nach vorn getan. Wir hoffen, dass wir dieses Spektrum vom Patienten bis zur Grundlagenforschung weiter konsolidieren können. Ziel ist es, eine Therapie dieser Erkrankung zu entwickeln, die dem Patienten nachhaltig hilft.
Parallel zum Aufbau der Ziele der Stiftung wurden Arbeitsgruppen eingerichtet, die sich mit Zellbiologie (Prof. Böckers) und mit neuropathologischen Fragestellungen (Prof. Brettschneider gemeinsam mit Prof. Braak und Dr. Braak-Del-Tredici) beschäftigen, eine Gruppe, die den Metabolismus bei der ALS erforscht (Prof. Dupuis mit Fr. Dr. Witting und Dr. Weydt), sowie eine genetische Arbeitsgruppe, die klinisch durch Professor Andersen (Umea/Ulm), Prof. Weishaupt und Herrn Prof. Meitinger (Helmholtzinstitut München) eingerichtet und geleitet wird.

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Klinische Studien

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Im klinischen Studienzentrum der Klinik für Neurologie, Universitätsklinik Ulm, werden neue Therapien und Medikamente unter kontrollierten Bedingungen getestet. Das Studienteam besteht aus Studienärzten und Study Nurses, die langjährige Erfahrung in der Behandlung von ALS-Patienten haben, und für die Durchführung von Studien nach heutigem Standard speziell geschult wurden. In den letzten 10 Jahren wurden ca. 20 klinische Studien und Forschungsprojekte zur ALS im Studienzentrum durchgeführt. Bitte wenden Sie sich an uns, wenn Sie an einer Studienteilnahme interessiert sind: +49(0)731-177 5721.

Eine Liste der aktuellen Studien finden Sie hier.

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Therapiestudien

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Für die Therapiestudien in Ulm besteht ein klinisches Studienzentrum, dass zwei Ziele hat:
Einerseits der Teilnahme und Leitung von internationalen Pharmastudien in Deutschland bei motorischen Systemerkrankungen, insbesondere bei der ALS, und andererseits die Initiierung von Studien (sog. Investigator initiated Studies, akademisch betriebene klinische Studien), die kein primäres Interesse bei der Industrie finden, durchzuführen.
Diese letzteren Studien sind eine besondere Herausforderung und erfordern ein spezialisiertes Team, dem in Ulm Hr. Dr. Schuster als Studienleiter, unterstützt von Hr. Dr. Fischer sowie erfahrene Study Nurses wie Fr. Sabine Raubold und Fr. Melanie Maier dienen.
Derzeit werden folgende Studien durchgeführt:

  1. Die Gabe von Pyrimethamin bei SOD-Genträgern
  2. Die Gabe von Rasagilin bei ALS-Patienten
  3. Die Gabe spezifischer Diäten bei Patienten, die mit einem perkutanem endoskopischen Gastrostoma versorgt sind
  4. In Zukunft (Mitte 2014) eine Studie, die zum Ziel hat die Progression der Kennedy-Erkrankung zu verringern

Weiterhin ist eine Studie mit hochkalorischer Zusatznahrung in der Planung, die den metabolischen Bedürfnissen des ALS Patienten spezifisch Rechnung trägt.

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Neuroanatomische Forschung

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Metriken der diffusionsgewichteten MRT-Bildgebung: Fraktionale Anisotropie (FA) und Fiber Tracking. ALS-spezifische Alterationen der FA entlang des kortikospinalen Trakts.
Metriken der diffusionsgewichteten MRT-Bildgebung: Fraktionale Anisotropie (FA) und Fiber Tracking. ALS-spezifische Alterationen der FA entlang des kortikospinalen Trakts.

 

 

Strukturelle und funktionelle Magnetresonanztomographie bei ALS

Die AG Bildgebung der Neurologischen Universitätsklinik Ulm (Leiter: Prof. Dr. med. Jan Kassubek) hat als Schwerpunkt die Analyse struktureller und funktioneller Magnetresonanztomographie bei neurodegenerativen Erkrankungen mit besonderem Fokus auf die ALS.
Als internationales Analysezentrum werden mit der hausinternen Softwareplattform Tensor Imaging and Fiber Tracking (TIFT) sowohl monozentrische Studien neurodegenerativer Erkrankungen durchgeführt wie auch internationale multizentrische Studien mit-koordiniert. Mit der Technik der diffusionsgewichteten MRT-Bildgebung ist es möglich, strukturelle Netzwerke des Gehirns zu identifizieren und ALS-assoziierte Änderungen zu analysieren (Müller et al., 2012; Müller & Kassubek, 2013) (Abbildung).

Ein methodischer Fokus ist die klinisch basierte Einzelfallcharakterisierung bzgl. bildgebungsspezifischer Biomarker. Basierend auf dem Staging-Konzept bei ALS (Brettschneider et al. 2013) werden traktspezifische Einzelpatientencharakterisierungen durchgeführt (Kassubek et al., Brain 2014;137(Pt 6):1733-40.).

Referenzen

Brettschneider J, Del Tredici K, Toledo JB, Robinson JL, Irwin DJ, Grossman M, Suh E, Van Deerlin VM, Wood EM, Baek Y, Kwong L, Lee EB, Elman L, McCluskey L, Fang L, Feldengut S, Ludolph AC, Lee VM, Braak H, Trojanowski JQ. Stages of pTDP-43 pathology in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 2013;74(1):20-38.

Müller HP, Unrath A, Huppertz HJ, Ludolph AC, Kassubek J. Neuroanatomical patterns of cerebral white matter involvement in different motor neuron diseases as studied by diffusion tensor imaging analysis. Amyotroph Lateral Scler 2012; 13: 254-264.

Müller H-P, Kassubek J. Diffusion Tensor Magnetic Resonance Imaging in the Analysis of Neurodegenerative Diseases. J Vis Exp 2013, 77: e50427.

Kassubek J, Müller H-P, Del Tredici K, Brettschneider J, Pinkhardt EH, Lulé D, Böhm S, Braak H, Ludolph AC. DTI analysis of sequential spreading of disease in amyotrophic lateral sclerosis confirms patterns of TDP-43 pathology, Brain 2014;137(Pt 6):1733-40.

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Molekulare Forschung

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Molekulare Forschung, Arbeitsgruppe
AG Weishaupt, v.l.n.r.: Elena Jasovskaja, cand. med. Marcel Schöpflin, Lisa Zondler, M.sc., Prof. Dr. Jochen Weishaupt, Marisa Feiler, M.sc., cand. med. Naji Rizik, Dr. rer. nat. Axel Freischmidt; nicht auf dem Bild: Nadine Todt, Dr. rer. nat. Kathrin Müller.

Molekulare Genetik und Epigenetik der ALS

Die Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit den molekularen, genetischen und epigenetischen Ursachen der ALS, mit dem Ziel, Ansatzpunkte für neue Therpiemöglichkeiten zu finden.
Durch den Beitrag der Patienten welche in unserer Spezial-Ambulanz für ALS betreut werden und den langjährigen Aufbau einer großen ALS-DNA-Sammlung können wir in Zusammenarbeit mit dem Münchner Helmholtz-Zentrum mittels neuester Hochdurchsatz-Sequenzierverfahren eine Suche nach neuen ALS-Genen durchführen. Insgesamt konnte bereits von rund 120 Indexpatienten familiärer ALS die gesamte Protein-kodierende Genom-Sequenz bestimmt und erste neue ALS-Kandidaten-Gene identifiziert werden, welche aktuell zellbiologisch in vitro und in Tiermodellen weiter charakterisiert werden. Die Arbeit der Forschungsgruppe konzentriert sich außerdem auf die Entschlüsselung der Regulation von ALS-relevanten Genen durch epigenetische Faktoren, insbesondere nicht-kodierende RNAs. In diesem Zusammenhang wurden auch spezifische molekulare „Fingerabdrücke“ der Erkrankung entdeckt, welche auf einen sehr frühen Beginn der pathomolekularen Veränderungen, teilweise Jahrzehnte vor Ausbruch der ersten Krankheitssymptome, hindeuten und die Erprobung prä-symptomatischer Therapieansätze der ALS nahelegen.

Außerdem hat die Arbeitsgruppe ein zellbasierten System zur Messung der Aggregation und inter-zellulären Übertragung von TDP-43 entwickelt . TDP-43 stellt eines der Schlüsselproteine sowohl der familiären als auch der sporadischen ALS dar. Sowohl bei den seltenen ALS-Formen mit Mutationen im Gen für TDP-43 (TARDBP) als auch bei sporadischer ALS kommt es zur nukleo-zytoplasmatischen Umverteilung, post-translationalen Veränderung und Aggregation dieses Proteins. Das in unserer Arbeitsgruppe entwickelte System erlaubt die genaue Quantifizierung der TDP-43-Pathologie und deren systematischen Ausbreitung sowohl in vitro als auch im Tiermodell.

Schliesslich wird von uns die bislang kaum untersuchte Rolle des sogenannten peripheren, angeborenen Immunsystems, speziell von Monozyten, bei der ALS untersucht. Im Tiermodell wird in Kooperation mit einem industriellen Partner auch die Wirkung eines Monozyten-modifizierenden Therapieansatzes erprobt.

Erfahren Sie mehr unter:
www.uniklinik-ulm.de/struktur/kliniken/bereiche-der-neurologie/klinik-fuer-neurologie/ag-weishaupt.html

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Neuropsychologie

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Das Team der Neuropsychologie v. li n. re: Dr. Reiner Sprengelmeyer, Veronika Herkommer, Dipl. Psych. Johanna Heimrath; Sarah Straub, Olivia Küster, Dr. Dorothée Lulé, PhD; Dipl. Psych. Sarah Böhm; Prof. Dr. Ingo Uttner ; Dipl. ing. Martin Gorges
Das Team der Neuropsychologie
v. li n. re: Dr. Reiner Sprengelmeyer, Veronika Herkommer, Dipl. Psych. Johanna Heimrath; Sarah Straub, Olivia Küster, Dr. Dorothée Lulé, PhD; Dipl. Psych. Sarah Böhm; Prof. Dr. Ingo Uttner ; Dipl. ing. Martin Gorges

 

Logo des NEEDSinALS-Projektes zu den Entscheidungen zu Lebensverlängerung- und –verkürzung bei der ALS.
Nach anzunehmender anfänglicher Instabilität nach Diagnosestellung (grauer Bereich) zeigen ALS-Patienten im Verlauf der Erkrankung eine gleichbleibend zufriedenstellende Lebensqualität (QoL) und niedrige Depressivität trotz signifikanter Abnahme der körperlichen Bewegungsfähigkeit (*** mit p<0.001).

 

Logo des NEEDSinALS-Projektes zu den Entscheidungen zu Lebensverlängerung- und –verkürzung bei der ALS.
Logo des NEEDSinALS-Projektes zu den Entscheidungen zu Lebensverlängerung- und –verkürzung bei der ALS.

Arbeitsgruppe – Neuropsychologie der ALS

Die Arbeitsgruppe (AG) Neuropsychologie der ALS ist ein Zusammenschluss von verschiedenen Wissenschaftern aus unterschiedlichen Fachdisziplinen (Neuropsychologen, Neurowissenschafter, Biologen und Ingenieure), die sich dem Ziel verpflichtet fühlen, die Veränderungen, die über die fortschreitende Bewegungseinschränkung und den Verlust der Sprachfähigkeit hinausgehen, zu ergründen. Die Erkenntnisse aus unserer Forschung sind wichtig für die klinische Charakterisierung der Erkrankung und für den Alltag des Patienten, für den Umgang mit Angehörigen und Ärzten.
Die AG befasst sich unter anderem im Rahmen verschiedener Drittmittelprojekte mit Fragen zum Erleben, dem Wohlergehen, dem Verhalten und der Kognition von Patienten mit der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS). Unter anderem wird die mögliche Assoziation der ALS mit der Frontotemporalen Lobärdegeneration, die bei einigen Patienten auftreten kann, untersucht. Des Weiteren beschäftigt sich die Arbeitsgruppe mit den Entscheidungen bezüglich Lebensverlängerung und -verkürzung und den Determinanten dieser Entscheidungen wie das soziale Umfeld, Wohlbefinden, das autonome Selbstverständnis und auch kognitive Fähigkeiten. Dies erfolgt unter anderem im Rahmen eines Subprojektes des vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) geförderten MND-Netzwerkes. Auf internationaler Ebene wird diese Fragestellung in dem durch das Joint Programme for Neurodegenerative Diseases (JPND) geförderten Drittmittelprojektes NEEDS in ALS in einem Ländervergleich zwischen Deutschland, Polen und Schweden weitergeführt. Dabei werden die rechtlichen, ethischen und religiösen Hintergründe der Entscheidungen bezüglich Lebensverlängerung und -verkürzung aus der Sicht der ALS-Patienten, den Angehörigen und den behandelnden Ärzten untersucht.

Es besteht eine enge Kooperation mit dem ALS-Register Schwaben, dem FTLD-Register in Schwaben und dem FTLD-Register Deutschland.
Im Rahmen des DFG-Projektes zur „kortikalen Reorganisation bei der ALS“ wurden die kortikalen Veränderungen im motorischen und in extramotorischen Systemen mit Hilfe von fMRT (funktionelle Magnetresonanztomographie), aufgaben-freier IFC (intrinsic functional connectivity) und DTI (diffusion tensor imaging) bestätigt und erweitert.
In enger Kooperation mit der Universität Tübingen und Würzburg wird der Einsatz von Brain-Machine Interfaces (BMIs, Gehirn-Maschinen-Schnittstellen) bei der ALS vorangetrieben, um in Zukunft auch Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung (locked-in Stadium) eine Möglichkeit der Kommunikation zu ermöglichen.

An den in enger Abstimmung mit dem ärztlichen Direktor der Klinik, Herrn Prof. Dr. Ludolph durchgeführten Arbeiten sind folgende Kooperationspartner beteiligt: Prof. Dr. Niels Birbaumer (Universität Tübingen) und Prof. Dr. Andrea Kübler (Universität Würzburg), Prof. Dr. Fangerau und Dr. Gisela Badura-Lotter (Medizinische Ethik, Universität Ulm). Für internationale Studien besteht eine Kooperation mit Prof. Peter Andersen (Universität Umeå, Schweden) und Dr. Magdalena Kuzma (Universität Warschau, Polen).
Bei der Anpassung der Neuropsychologie an das BCI-System sind Herr Dipl.-Ing. Gorges und PD Dr. Pinkhardt beteiligt.

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