Unsere Forschungs-News mit aktuellen Publikationen
Beschreibung des Paresemusters bei der ALS
In einer großen retrospektiven Studie konnte gezeigt werden, dass das Muster der Lähmungsausbreitung bei der ALS einem bestimmten Muster folgt und bestimmte Muskelgruppen stärker betroffen sind als andere. Diese Charakterisierung kann eine Diagnosestellung vereinfachen sowie die Diagnosekriterien beeinflussen.
- Ludolph AC, Emilian S, Dreyhaupt J, Rosenbohm A, Kraskov A, Lemon RN, Del Tredici K, Braak H. Pattern of paresis in ALS is consistent with the physiology of the corticomotoneuronal projections to different muscle groups. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020 Jul 14:jnnp-2020-323331. doi: 10.1136/jnnp-2020-323331. Online ahead of print. PMID: 32665323
Neurodegenerative Biomarker bei der ALS
Neurodegenerative Biomarker, hier besonders hervorzuheben die Neurofilamente, haben in den letzten Jahren eine zunehmende Bedeutung in der Diagnosestellung und prognostischen Beurteilung der ALS erhalten. Durch neurodegenerative Biomarker kann die ALS mit höherer Sicherheit von anderen Erkrankungen abgegrenzt werden. Darüber hinaus zeigen unsere Forschungsergebnissen, dass aus der Höhe der Neurofilamente eine prognostische Aussage über den weiteren Verlauf der Erkrankung geschlossen werden kann. Neurofilamente werden auch als Endpunkte interventioneller klinischer Studien erprobt.
Die Neurofilamente werden aktuell in den klinischen Therapiestudien erhoben um in kürzer Zeit einen Effekt der Medikation auf die Erkrankung ALS feststellen zu können.
Aktuell entwickeln Forschungsgruppen in Ulm weitere ALS-Biomarker.
- Al Shweiki MR, Steinacker P, Oeckl P, Hengerer B, Danek A, Fassbender K, Diehl-Schmid J, Jahn H, Anderl-Straub S, Ludolph AC, Schönfeldt-Lecuona C, Otto M. Neurofilament light chain as a blood biomarker to differentiate psychiatric disorders from behavioural variant frontotemporal dementia. J Psychiatr Res. 2019 Jun;113:137-140. doi: 10.1016/j.jpsychires.2019.03.019. Epub 2019 Mar 24.
- Oeckl P, Weydt P, Thal DR, Weishaupt JH, Ludolph AC, Otto M. Proteomics in cerebrospinal fluid and spinal cord suggests UCHL1, MAP2 and GPNMB as biomarkers and underpins importance of transcriptional pathways in amyotrophic lateral sclerosis. Acta Neuropathol. 2019 Nov 7. doi: 10.1007/s00401-019-02093-x. [Epub ahead of print]
- Verde F, Steinacker P, Weishaupt JH, Kassubek J, Oeckl P, Halbgebauer S, Tumani H, von Arnim CAF, Dorst J, Feneberg E, Mayer B, Müller HP, Gorges M, Rosenbohm A, Volk AE, Silani V, Ludolph AC, Otto M. Neurofilament light chain in serum for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019 Feb;90(2):157-164. doi: 10.1136/jnnp-2018-318704. Epub 2018 Oct 11.
- Steinacker P, Barschke P, Otto M. Biomarkers for diseases with TDP-43 pathology. Mol Cell Neurosci 2019;97:43-59
- Verde F, Silani V, Otto M. Neurochemical biomarkers in amyotrophic lateral sclerosis. Curr Opin Neurol 2019;32(5):747-757
Neuroinflammation bei der ALS
Es konnte gezeigt werden, dass das Auftreten einer Neuroinflammation bei der ALS/Frontotemporalen Demenz (FTD) in Zusammenhang mit der symptomatischen Phase der Erkrankungen steht und, dass ALS und die FTD sich in ihrem neuroinflammatorischen Profil unterscheiden. Dies könnte einen Einfluss darauf haben, ob sich eine ALS oder eine FTD entwickelt.
- Oeckl P, Weydt P, Steinacker P, Anderl-Straub S, Nordin F, Volk AE, Diehl-Schmid J, Andersen PM, Kornhuber J, Danek A, Fassbender K, Fliessbach K; German Consortium for Frontotemporal Lobar Degeneration, Jahn H, Lauer M, Müller K, Knehr A, Prudlo J, Schneider A, Thal DR, Yilmazer-Hanke D, Weishaupt JH, Ludolph AC, Otto M. Different neuroinflammatory profile in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia is linked to the clinical phase. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019 Jan;90(1):4-10. doi: 10.1136/jnnp-2018-318868. Epub 2018 Sep 17
Genetik der ALS
5-10% aller ALS-Erkrankungen lassen sich auf eine meist dominante Genmutation zurückführen. Seit der Entdeckung der ersten krankheitsauslösenden Genmutation im SOD1-Gen 1993, konnten mehr als 20 weitere Gene identifiziert werden. In Ulm gelang, auch aufgrund einer über Jahrzehnte aufgebauten ALS-DNA-Sammlung, kürzlich die Entdeckung einer Mutation im KIF5A-Gen bei familiären ALS-Fällen. Von großem Interesse ist die Tatsache, daß Veränderungen der Sequenz (Polymorphismen) des KIF5A Gens auch einen Risikofaktor für die sporadische Form der ALS darstellen. Nicht nur die Entdeckung neuer Gene, sondern auch deren Mechanismen v.a. aktuell die Pathomechanismen einer TBK1-Mutation, wurden in den letzten Jahren weiter erforscht.
Desweiteren konnte eine Überlappung der bei der ALS vorkommenden Genmutationen nicht nur bei der Frontotemporalen Demenz (C9ORF72) sondern auch mit der Spinocerebellären Ataxie Typ 6 beschrieben werden.
- Brenner D, Yilmaz R, Müller K, Grehl T, Petri S, Meyer T, Grosskreutz J, Weydt P, Ruf W, Neuwirth C, Weber M, Pinto S, Claeys KG, Schrank B, Jordan B, Knehr A, Günther K, Hübers A, Zeller D, Kubisch C, Jablonka S, Sendtner M, Klopstock T, de Carvalho M, Sperfeld A, Borck G, Volk AE, Dorst J, Weis J, Otto M, Schuster J, Del Tredici K, Braak H, Danzer KM, Freischmidt A, Meitinger T, Strom TM, Ludolph AC, Andersen PM, Weishaupt JH; German ALS network MND-NET. Hot-spot KIF5A mutations cause familial ALS. Brain 2018;141(3):688-697
- Brenner D, Sieverding K, Bruno C, Lüningschrör P, Buck E, Mungwa S, Fischer L, Brockmann SJ, Ulmer J, Bliederhäuser C, Philibert CE, Satoh T, Akira S, Boillée S, Mayer B, Sendtner M, Ludolph AC, Danzer KM, Lobsiger CS, Freischmidt A, Weishaupt JH. Heterozygous Tbk1 loss has opposing effects in early and late stages of ALS in mice. J Exp Med. 2019 Feb 4;216(2):267-278. doi: 10.1084/jem.20180729. Epub 2019 Jan 11.
- Brenner D, Müller K, Gastl R, Gorges M, Otto M, Pinkhardt EH, Kassubek J, Weishaupt JH, Ludolph AC. Analysis of CACNA1A CAG repeat lengths in patients with familial ALS. Neurobiol Aging. 2019 Feb;74:235.e5-235.e8. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2018.09.019. Epub 2018 Sep 22.
- Brenner D, Rosenbohm A, Yilmaz R, Müller K, Grehl T, Petri S, Meyer T, Grosskreutz J, Weydt P, Ruf W, Neuwirth C, Weber M, Pinto S, Claeys KG, Schrank B, Jordan B, Knehr A, Günther K, Hübers A, Zeller D, Kubisch C, Jablonka S, Sendtner M, Klopstock T, de Carvalho M, Sperfeld A, Borck G, Volk AE, Dorst J, Weis J, Otto M, Schuster J, Del Tredici K, Braak H, Danzer KM, Freischmidt A, Meitinger T, Ludolph AC, Andersen PM, Weishaupt JH; German ALS network MND-NET. Reply: Adult-onset distal spinal muscular atrophy: a new phenotype associated with KIF5A mutations. Brain 2019;142(12):e67
- Brenner D, Weishaupt JH. Update on amyotrophic lateral sclerosis genetics. Curr Opin Neurol 2019;32(5):735-739
- Catanese A, Olde Heuvel F, Mulaw M, Demestre M, Higelin J, Barbi G, Freischmidt A, Weishaupt JH, Ludolph AC, Roselli F, Boeckers TM. Retinoic acid worsens ATG10-dependent autophagy impairment in TBK1-mutant hiPSC-derived motoneurons through SQSTM1/p62 accumulation. Autophagy. 2019 Apr 2:1-19. doi: 10.1080/15548627.2019.1589257. [Epub ahead of print]
- Dekker AM, Diekstra FP, Pulit SL, Tazelaar GHP, van der Spek RA, van Rheenen W, van Eijk KR, Calvo A, Brunetti M, Damme PV, Robberecht W, Hardiman O, McLaughlin R, Chiò A, Sendtner M, Ludolph AC, Weishaupt JH, Pardina JSM, van den Berg LH, Veldink JH. Exome array analysis of rare and low frequency variants in amyotrophic lateral sclerosis. Sci Rep. 2019 Apr 11;9(1):5931. doi: 10.1038/s41598-019-42091-3.
- Daria T, Müller K, Oidovdorj G, Baatar K, Boldbaatar P, Sarangerel J, Rentsenbat M, Turbat S, Yadamsuren E, Weydt P, Dambasuren B, Bosookhuu O, Banzrai C, Damchaa B, Pinkhardt EH, Rosenbohm A, Högel J, Andersen P, Borck G, Batmunkh M, Ludolph AC, Weishaupt JH. Genotypes of amyotrophic lateral sclerosis in Mongolia. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019 Jul 29. pii: jnnp-2019-320640. doi: 10.1136/jnnp-2019-320640. [Epub ahead of print]
- Tazelaar GHP, Dekker AM, van Vugt JJFA, van der Spek RA, Westeneng HJ, Kool LJBG, Kenna KP, van Rheenen W, Pulit SL, McLaughlin RL, Sproviero W, Iacoangeli A, Hübers A, Brenner D, Morrison KE, Shaw PJ, Shaw CE, Panadés MP, Mora Pardina JS, Glass JD, Hardiman O, Al-Chalabi A, van Damme P, Robberecht W, Landers JE, Ludolph AC, Weishaupt JH, van den Berg LH, Veldink JH, van Es MA; Project MinE ALS Sequencing Consortium. Association of NIPA1 repeat expansions with amyotrophic lateral sclerosis in a large international cohort. Neurobiol Aging 2019;74:234.e9-234.e15
Lebensqualität bei der ALS
Die Ulmer Gruppe beschäftigt sich seit langer Zeit unter der Leitung von Prof. Lulé mit dem Erleben und der Lebensqualität von ALS Patienten. In den letzten Jahren konnte in verschiedenen Studien gezeigt werden, dass selbst schwer-betroffene ALS-Patienten in der Mehrheit eine gute Lebensqualität und keine Anzeichen einer klinisch relevanten Depression zeigen. Die motorischen Defizite spiegeln sich nicht automatisch in einer schlechteren Lebensqualität wider, was häufig von Angehörigen und gesunden Außenstehenden unterschätzt wird. In einer aktuellen Studie konnte gezeigt werden, dass vor allem eine schnelle Progression und eine weit fortgeschrittene körperliche Einschränkung beim ersten Klinikbesuch mit einer niedrigen subjektiven Lebensqualität assoziiert waren; ein Anstieg der Depressivität war vor allem zu Beginn nach Kommunikation der schweren Diagnose zu beobachten. Gerade in dieser Phase benötigen die Patienten entsprechend gute psychosoziale Unterstützung. Ist diese gegeben, zeigen gerade die Patienten, die über längere Zeit mit der Erkrankung leben und damit Zeit haben, sich emotional an die Umstände anzupassen, ein hohes Wohlergehen. In einer weiteren aktuellen Studie konnte gezeigt werden, dass das Wohlergehen auch von der Zufriedenheit mit den medizinischen und finanziellen Unterstützungsmöglichkeiten sowie der medizinischen Infrastruktur und den rechtlichen Möglichkeiten (z. B. in Bezug auf Entscheidungsfreiheit bezüglich therapeutischer Optionen) abhängt, die sich stark zwischen Ländern wie Polen und Deutschland unterscheiden.
- Barć K, Weber C, Maksymowicz-Śliwińska A, Ciećwierska K, Helczyk O, Ludolph C A, Kuźma-Kozakiewicz M, Lulé D. Healthcare provision in amyotrophic lateral sclerosis: procedures, queries and pitfalls in Germany and Poland. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2020;21(3-4):193-202. doi: 10.1080/21678421.2020.1746345. Epub 2020 Apr 14. PMID: 32290712.
- Vázquez Medrano CR, Aho-Özhan HEA, Weiland U, Uttner I, Ludolph AC, Lulé D. Disease progression but not physical state per se determines mental wellbeing in ALS. J Neurol. 2020;267(12):3593-3601. doi: 10.1007/s00415-020-10027-x. Epub 2020 Jul 8. PMID: 32638110.
- Lulé D, Kuzma-Kozakiewicz M. An observational study on quality of life and preferences to sustain life in locked-in state. Neurology. 2020 Aug 11;95(6):276. doi: 10.1212/WNL.0000000000010124. PMID: 32778618.
Kognition bei FTD und ALS
Die Frontotemporale Demenz (FTD) kann als eigenständige Erkrankung auftreten, aber auch zusammen mit einer ALS. Eine Mutation im C9orf72-Gen oder TBK1-Gen kann entweder zu einer FTD, einer ALS oder zu einem Auftreten beider Erkrankungen (ALS-FTD) führen; Kennzeichen einer FTD sind neurokognitive Störungen, die verschiedene kognitive Funktionen wie das Problemlösen, das Verstehen von Sprache oder auch das sozial angemessene Verhalten betreffen können. Abgesehen von den Patienten mit voll ausgeprägter FTD und den 5-15% der ALS-Patienten mit FTD-Symptomatik zeigen auch etwa 50% der rein motorisch betroffenen ALS-Patienten einen variablen Grad an neurokognitiven Störungen, wie sie auch bei der FTD auftreten, jedoch in lediglich sehr milder bis maximalmoderater Ausprägung. Interessant ist, dass sowohl ALS- als auch FTD-Patienten bereits sehr früh im Verlauf neurokognitive Defizite aufweisen, spätestens, wenn sie das erste Mal die Klinik besuchen. Auch ist eine Progression der neurokognitiven Symptome nur bei einer Untergruppe von ALS-Patienten zu beobachten. Die Frage, die sich daraus ergibt, ist der Zeitpunkt der Entstehung dieser neurokognitiven Störungen. In einer aktuellen Studie wurde entsprechend dieser Frage nachgegangen. Dafür wurden asymptomatische Verwandte von ALS-Patienten mit dem C9orf72-Mutation lange vor einem erwarteten Beginn einer ALS oder FTD untersucht. Es ergaben sich Hinweise, dass gewisse neurokognitive Störungen bei C9orf72-Mutationsträgern bereits Dekaden vor erwartetem Krankheitsbeginn auftraten und sich stabil über die Zeit zeigten. Entsprechend konnten diese neurokognitiven Störungen bei C9orf72-Mutationsträgern eher im Sinne eines allgemeinen neuronalen Entwicklungsdefizites gewertet werden. Diese Erkenntnisse unterstreichen weiter die Heterogenität der Erkrankung, die u.a. durch unterschiedliche genetische Mutationen wie die der C9orf72 Hexanucleotid-Expansionen bedingt wird.
- Lulé DE, Müller HP, Finsel J, Weydt P, Knehr A, Winroth I, Andersen P, Weishaupt J, Uttner I, Kassubek J, Ludolph AC. Deficits in verbal fluency in presymptomatic C9orf72 mutation gene carriers-a developmental disorder. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020;91(11):1195-1200. doi: 10.1136/jnnp-2020-323671. Epub 2020 Aug 27. PMID: 32855285; PMCID: PMC7569387.
Neue Therapiestudien
In Ulm werden kontinuierlich, auch im Rahmen des deutschen Therapienetzwerks (ALS/MND Netz) klinische Studien mit dem Ziel der Therapieverbesserung durchgeführt. Die Beteiligung und Mithilfe der Betroffenen und ihrer Familien ist dabei essentiell. Die Phase IIA ROCk-ALS Studie mit Fasudil konnte unter Leitung von Prof. Dr. Paul Lingor (München) im Jahr 2019 begonnen werden. Die Rekrutierung läuft aktuell noch.
Lingor P, Weber M, Camu W, Friede T, Hilgers R, Leha A, Neuwirth C, Günther R, Benatar M, Kuzma-Kozakiewicz M, Bidner H, Blankenstein C, Frontini R, Ludolph A, Koch JC; ROCK-ALS Investigators. ROCK-ALS: Protocol for a Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Phase IIa Trial of Safety, Tolerability and Efficacy of the Rho Kinase (ROCK) Inhibitor Fasudil in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Front Neurol. 2019 Mar 27;10:293. doi: 10.3389/fneur.2019.00293. eCollection 2019.
Desweiteren begann im Dezember 2019 die TOLCAL-Studie mit dem Ziel der Evaluation einer fettreichen vs. kohlehydratreichen hochkalorischen Zusatznahrung. Diese Folgestudie basiert auf der vorausgegangenen LIPCAL-Studie, in der gezeigt werden konnte, dass vor allem bei schnell progredienten ALS Patienten, die Gewicht verlieren („katabol“ sind), durch eine zusätzliche fettreiche, hochkalorische Ernährung eine Überlebenszeitverlängerung erzielt werden konnte. Dies steht in Einklang mit der aktuellen Studienlage, dass ein höherer BMI bei Diagnosestellung mit einer besseren Prognose verbunden ist. Die folgende TOLCAL-Studie ist vierarmig aufgebaut. In einem Arm verdoppelt sich die zusätzliche Kalorienanzahl im Vergleich zu LIPCAL Studie, ein anderer Arm beinhaltet kohlehydratreiche Zusatznahrung. Die Dauer der Studie beträgt 6 Monate.
- Ludolph AC, Dorst J, Dreyhaupt J, Weishaupt JH, Kassubek J, Weiland U, Meyer T, Petri S, Hermann A, Emmer A, Grosskreutz J, Grehl T, Zeller D, Boentert M, Schrank B, Prudlo J, Winkler AS, Gorbulev S, Roselli F, Schuster J, Dupuis L; LIPCAL-ALS Study Group. Effect of high-caloric nutrition on survival in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol. 2019 Dec 17. doi: 10.1002/ana.25661. [Epub ahead of print]
- Dorst, Johannes & Dupuis, Luc & Petri, Susanne & Kollewe, Katja & Abdulla, Susanne & Wolf, Joachim & Weber, Markus & Czell, David & Burkhardt, Christian & Hanisch, Frank & Vielhaber, Stefan & Meyer, Thomas & Frisch, Gabriele & Kettemann, Dagmar & Grehl, Torsten & Schrank, Bertold & Ludolph, Albert. (2015). Percutaneous endoscopic gastrostomy in amyotrophic lateral sclerosis: a prospective observational study. Journal of neurology. 262. 10.1007/s00415-015-7646-2.
- Dorst J, Schuster J, Dreyhaupt J, Witzel S, Weishaupt JH, Kassubek J, Weiland U, Petri S, Meyer T, Grehl T, Hermann A, Jordan B, Grosskreutz J, Zeller D, Boentert M, Schrank B, Prudlo J, Winkler AS, Gorbulev S, Roselli F, Dupuis L, Otto M, Ludolph AC. Effect of high-caloric nutrition on serum neurofilament light chain levels in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020 Sep;91(9):1007-1009. doi: 10.1136/jnnp-2020-323372. Epub 2020 Aug 11. PMID: 32788256.
Nicht-invasive Beatmung von ALS-Patienten
Wir konnten zeigen, das eine nicht-invasive Beatmung die Symptome einer vermehrten CO2-Retention aufgrund einer verminderten Atemtätigkeit bei muskulär bedingter Schwäche der Atemmuskulatur senken kann. Die Schlafqualität nahm unter Beatmung deutlich zu. Diese Effekte zeigten sich als langanhaltend. Die nicht-invasive Beatmung und deren richtige Einstellung ist ein Grundpfeiler in der Behandlung der ALS. Eine Anpassung einer nicht-invasviven Beatmung wird bei uns im Haus stationär angeboten.
- Dorst J, Behrendt G, Ludolph AC. Non-invasive ventilation and hypercapnia-associated symptoms in amyotrophic lateral sclerosis. Acta Neurol Scand 2019;139(2):128-134.
- Dorst J, Ludolph AC. Non-invasive ventilation in amyotrophic lateral sclerosis. Ther Adv Neurol Disord 2019;12:1756286419857040